عفونت های مشترک باکتریایی

 

عفونت های مشترک باکتریایی با SARS-CoV-2

 

چکیده

بیماری ویروسی کرونا ویروس 2019 (COVID-19) ، ناشی از سندرم شدید حاد تنفسی کرونا ویروس 2 (SARS-CoV-2) ، میلیون ها نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار داده است. تاکنون هیچ روش درمانی اثبات شده ای برای این ویروس وجود ندارد. تلاش های انجام شده برای توسعه استراتژی های ضد ویروسی برای درمان COVID-19 در حال انجام است. عفونتهای ویروسی تنفسی ، مانند آنفلوانزا ، بیماران مستعد ابتلا به عفونتهای مشترک و اینها منجر به افزایش شدت بیماری و بیماری می شود. انواع مختلفی از آنتی بیوتیک ها مانند آزیترومایسین برای پیشگیری و درمان عفونت مشترک باکتریایی و عفونت های ثانویه باکتری-ریال در بیماران مبتلا به عفونت تنفسی ویروسی (به عنوان مثال ، SARS-CoV-2) استفاده شده است. اگرچه آنتی بیوتیک ها به طور مستقیم بر SARS تأثیر نمی گذارند – CoV-2 ، عفونتهای تنفسی ویروسی اغلب منجر به ذات الریه باکتریایی می شود. ممکن است برخی از بیماران به جای خود ویروس ، از عفونت مشترک باکتریایی استفاده کنند. تا به امروز تعداد قابل توجهی از سویه های باکتریایی در برابر آنتی بیوتیک های مختلف مانند آزیترومایسین مقاوم بوده و استفاده بیش از حد از آن باعث می شود آنتی بیوتیک ها یا سایر آنتی بیوتیک ها حتی بی اثر باشند. بنابراین ، عفونت مشترک باکتریایی و عفونت ثانویه باکتریایی از فاکتورهای مهم خطر برای شدت و میزان مرگ و میر COVID-19 در نظر گرفته می شوند. همچنین ، مقاومت به آنتی بیوتیک در نتیجه استفاده بیش از حد باید در نظر گرفته شود. در این بررسی ، ما عفونت مشترک باکتریایی و عفونت ثانویه باکتریایی را در برخی از عفونت های ویروسی تنفسی برجسته ، به ویژه COVID-19 ، خلاصه خواهیم کرد.

Abbreviations

AMP ها ، پپتیدهای ضد میکروبی ؛ CCL2 ، C-C Motif Chemokine Ligand 2؛ COVID-19 ، بیماری کرونا ویروس 2019 ؛ HCoV ، ویروس انسانی ، HCoV-NL63 ، ویروس کرونا ویروس انسانی NL63؛ ICAM-1 ، مولکول چسبندگی بین سلولی 1 ؛ IFN ها ، اینترفرون ها ؛ IL ، اینترلوکین ؛ IP-10 ، پروتئین -10 قابل القا inter با اینترفرون γ؛ IRF-3 ، عامل تنظیم کننده اینترفرون 3 ؛ MAVS ، سیگنالینگ ضد ویروسی میتوکندری ؛ MCP-1 ، پروتئین شیمیایی کشنده مونوسیت -1 ؛ MDA5 ، RIG-1 / ژن مرتبط با تمایز ملانوم 5 ؛ MERS ، ویروس کرونا مربوط به سندرم تنفسی خاورمیانه ؛ NADPH ، نیکوتین آمیدآدنین دینوکلئوتید فسفات ؛ NTHI ، غیرقابل تایپ H آنفلوانزا PERK ، شبکه آندوپلاسمی شبیه PKR مانند شبکه کیناز ؛ PKR ، پروتئین کیناز R؛ REG3B ، پروتئین 3 بتا بازسازی شده جزیره ؛ RIG-I ، ژن القا شده توسط اسید رتینوئیک 1 ؛ SARS ، سندرم حاد تنفسی حاد ؛ SARS-CoV-2 ، سندرم حاد تنفسی حاد کرونا ویروس 2 ؛ STAT1 ، مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی 1 ؛ TANK، TRAF عضو خانواده وابسته NFKBActivator؛ سل ، سل ؛ TGF-β ، عامل رشد بتا را تغییر می دهد. TLR-3 ، گیرنده Toll-like 3 ؛ TRAF3 ، TNF گیرنده فاکتور مرتبط 3 ؛ T4P ، نوع 4 پیلوس ؛ WGM ها ، متاژنومیک کل ژنوم.

AMPs, antimicrobial peptides; CCL2, C-C Motif Chemokine Ligand 2; COVID-19, coronavirus disease 2019; HCoV, humancoronavirus; HCoV-NL63, Human coronavirus NL63; ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1; IFNs, interferons; IL, interleukin; IP-10, interferon-γ-inducible protein-10; IRF-3, interferon regulatory factor 3; MAVS, mitochondrial antiviral-signaling; MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1;MDA5, RIG-1/melanoma differentiation-associated gene 5; MERS, Middle East Respiratory Syndrome-related coronavirus; NADPH, nicotinamideadenine dinucleotide phosphate; NTHI, non-typeableH. influenzae; PERK, PKR-like endoplasmic reticulum kinase; PKR, protein kinase R; REG3B,Regenerating Islet Derived Protein 3 Beta; RIG-I, retinoic acid-inducible gene 1; SARS, severe acute respiratory syndrome; SARS-CoV-2, Severe AcuteRespiratory Syndrome Coronavirus 2; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1; TANK, TRAF Family Member Associated NFKBActivator; TB, tuberculosis; TGF-β, transforming growth factor-beta; TLR-3, Toll-like receptor 3; TRAF3, TNF Receptor Associated Factor 3;T4P, Type 4 pilus; WGMs, whole-genome metagenomics.

INTRODUCTION-معرفی

ویروس کرونا ویروس 2019 (COVID-19) یک بیماری عفونی است که در اثر ویروس حاد سندرم مکروونا ویروس 2 (SARS-CoV-2) ایجاد شده است که برای اولین بار در دسامبر 2019 در ووهان ، چین شناسایی شد و در حال حاضر در سراسر جهان سیرکولاسیون دارد. تا ژوئیه 5 ، 2020 ، بیشتر از 11125245 میلیون مورد در 216 کشور تشخیص داده شده است و بیش از 528204 مورد مرگ گزارش شده است. بیماری همه گیر COVID-19 برجسته نیاز شدید به توسعه سریع واکسن ها و درمان های ضد ویروسی برای کاهش تعداد بستری ها و مرگ های ناشی از این کروناویوس خطرناک جدید است . عفونت های مشترک و فوق عفونت ها عفونت های ویروسی تنفسی شایع هستند . بر اساس مطالعات آزمایشگاهی ، بالینی و اپیدمیولوژیک ، عفونت های مشترک باکتریایی ثانویه یا سایر ویروس ها می توانند به طور قابل توجهی میزان مرگ و میر را در بیماران آلوده به عفونت های ویروسی . قبلاً مستند شده است که میزان مرگ و میر عفونت های ویروسی می تواند تحت تأثیر عامل مختلف قرار گیرد ، مانند عفونت مشترک باکتریایی. ، برخی از گونه های باکتریایی مربوط به آنفلوانزا شامل استرپتوکوکوس پیوژنس ، Neisseria meningitidis ، Moraxella catarrhalis ، Streptococcuspneumoniae ، Haemophilus influenzae و Staphylococcusaureus.، به دلیل بیماری شدید و مرگ و میر در طی شیوع بیماری فصلی و آنفلوانزا فصلی. مکانیسم های عوارض شدید ناشی از عفونت های مشترک آنفلوانزا-باکتریایی عمدتا شامل عدم پاسخ ایمنی موثر و همچنین بیماری زایی است. گرچه عوامل میکروبی متعددی می توانند باعث ایجاد عفونت های حاد دستگاه تنفسی تحتانی شوند ، اما در بیشتر موارد ، بیماری توسط ویروس ها و باکتری ها در همان زمان. عفونت های ثانویه و باکتریایی همراه با بیماری پانی دمیک و اپیدمی های ویروسی عواقب جبران ناپذیری دارند ، به ویژه در گروه های پرخطر ، از جمله کسانی که دارای نقص ایمنی در بدن یا سرکوب سیستم ایمنی هستند .

شواهد جدید نشان می دهد که تعداد بیماران COVID-19 مبتلا به عفونت مشترک باکتریایی در طول دوره بستری شدن به طور فزاینده ای افزایش یافته است. منبع و ماهیت خاص این عفونت ها هنوز به طور کامل بررسی نشده است ، اما برخی از شواهد نشان می دهد که چند دارو باکتری های مقاوم در میان عوامل بیماری زایی هستند که تصور می شود در ایجاد این عفونت ها مسئول هستند. بیماران مبتلا به عفونت های ریوی ویروسی ، مانند آنفلوانزا ، سندرم تنفسی حاد (SARS) و COVID-19 ، بیشترین خطر ابتلا به عفونت ریه هستند. به عنوان مثال ، بیماری همه گیر آنفلوانزا 2009 H1N1 تقریباً 300000 مورد مرگ در سراسر جهان ایجاد کرد که در آنها 30-55٪ موارد به دلیل ذات الریه باکتریایی می میرند. اکنون مشخص شده است که عفونت های ویروسی می توانند ایمنی میزبان را تضعیف کرده و زمینه را برای توسعه عفونت ویروسی-باکتریال ایجاد می کنند. ویروس کرونا ، COVID-19 ، نمونه دیگری از این واقعیت است زیرا بسیاری از بیماران بستری در COVID-19 در بیمارستان بستری می شوند یک عفونت باکتریایی ثانویه. در برخی از اشکال شدید SARS-CoV-2 ، بیماران افزایش یافته نشانگرهای زیستی مرتبط با عفونت و سیتوکین های التهابی را نشان می دهند ، که نشان دهنده عفونت مشترک باکتریایی بالقوه در نتیجه سیستم بی نظمی سیستم ایمنی است. علاوه بر این ، ظهور مقاومت در برابر آنتی بیوتیک می تواند یک بار اضافی برای سیستم مراقبت های بهداشتی باشد زیرا عفونت همزمان با ویروس کرونا و پنومو نیا واحدهای مراقبت های بهداشتی را فراتر از توانایی و منابع خود گسترش می دهد. درک سازوکار اساسی همکاری بین Covid-19 و باکتری ها زمینه را برای کشف عوامل جدید درمانی برای جلوگیری از میزان مرگ و میر در بیماران مبتلا به COVID-19 و باکتری ها هموار می کند. در شرایط فعلی ، تجزیه و تحلیل مناسب و سیستماتیک بیماران COVID-19 که با عفونت مشترک باکتریایی تشخیص داده شده اند ، باید برای انتخاب آنتی بیوتیک مناسب برای افزایش بقای بیماران و محدود کردن شیوع باکتری های مقاوم به دارو ، انجام شود. استفاده از ابزارهای تشخیصی سریع و روشهای پیشبرد تجویز آنتی بیوتیکهای موثر با طیف باریک باید مورد توجه قرار گیرد. در این بررسی ، خلاصه ای از اطلاعات موجود در مورد بیماران عفونت باکتریایی در بیماران مبتلا به COVID-19 ارائه می شود.

1.1|Bacterial co-infection with viralrespiratory infections

1.1 | عفونت مشترک باکتریایی با عفونتهای تنفسی ویروسی

 

ذات الریه ویروسی و عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی در بیماران بزرگسال به خوبی مشخص می شوند ، از جمله کسانی که با اشکال شدید عفونت ویروسی تشخیص داده می شوند.به نظر می رسد بیشتر عفونت های دستگاه تنفسی ویروس پایین در جامعه و در نظر گرفته شده از نظر آلودگی عفونی در بیمارانی که تحت تهویه مکانیکی قرار دارند ، به دست می آیند. عفونت با عفونت های ویروسی در مبتلایان به ویروس آنفلوانزا دیده می شود. گزارش مربوط به عفونت باکتریایی که به طور همزمان یا اندکی پس از آنفلوانزا اتفاق افتاده است مربوط به بیماری همه گیر آنفلوانزا در سال 1918 است که در آن بیشتر موارد مرگ و میر ناشی از عفونت مشترک با باکتری-عفونی است. همچنین بیماری همه گیر آنفلوانزا H1N1 در سال 2009 توسط پنومونی باکتریایی در 4 تا 33٪ از بیماران بستری شده است. عفونت مشترک باکتریایی-ویروسی محدود به آنفلوانزا نیست و همچنین توسط ویروس های تنفسی دیگر ایجاد می شود ، مانند ویروس پاراآنفلوانزا ، ویروس انسدادی تنفسی ، آدنو ویروس ، ویروس رینو ، و متاپنومو ویروس انسانی با وجود کشف آنتی بیوتیک ها و واکسن های ویروسی در سال 1958-1918 ، میزان مرگ و میر ناشی از ذات الریه ثانویه باکتریایی همچنان یک مشکل اساسی است. به نظر می رسد میزان مرگ الیته بیشتر به دلیل سرعت درمان پیری در جمعیت انسانی در حال رشد است. گرچه ویروس ها معمولاً مسئول ایجاد عفونت های حاد تنفسی فوقانی و تحتانی هستند ، اما در بیشتر موارد بیماران ممکن است توسط هر دو نوع باکتری و ویروسی آلوده شوند. عوامل بیماری زا با این حال ، شواهد بالینی در مراحل ابتدایی بیماری از نظر بنولوژیک برای پزشکان قابل تشخیص نیست که ویروس را از یک عفونت باکتریایی تشخیص دهند. اخیراً ، گروهی از ویروس های تنفسی در حال ظهور هستند ، مانند ویروس کرونا ویروس انسانی ( HCoV) ، NL63 ، ویروس آنفلوانزا انسانی ، ویروس های آنفلوانزا نوع H1N1 و H5N1 ، SARS ، کرونا ویروس وابسته به سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) و Covid-19. در کودکان ، پاتوژن های باکتریایی غیر معمولی ، از جمله لژیونلا پنوموفیلا ، مایکروسکوپلاسماپنومونیه ، و عواملی که باعث ایجاد فرمهای خفیف ، متوسط ​​یا حتی شدید عفونتهای حاد تنفسی می شوند. عفونتهای مشترک باکتریایی با پاتوژنهای ویروسی تنفسی بسیار شایع هستند ، اغلب از طریق تعامل هم افزایی از جمله ویروسها مانند ویروس آنفلوانزا ، و آنتی ویروسهای باکتریایی و سیستم ایمنی بدن میزبان انسان بودن ؛ با این حال ، فعل و انفعال بین ویروس ها و باکتری های غیرمعمول هنوز کاملاً درک نشده است عفونت ndary عمدتا شامل گروه خاصی از پاتوژن های باکتریایی ، مانند S است. S. aureus,S. pneumoniae,S. pyogenes, andH. influenzae.. لیست کاملی از عفونت های مشترک باکتریایی با عوامل بیماری زای ویروسی در جدول 1 نشان داده شده است.

1.2|Viral predisposition to bacterialco-infection in the respiratory tract

1.2 | استعداد ویروسی برای عفونت باکتریایی در دستگاه تنفسی

معمولاً ، عفونت ویروسی می تواند از نظر بافتی و عملکرد دستگاه تنفسی افراد را پس از انتشار ویروس از بین ببرد. بسته به نوع ویروس ، نتایج هیستوپاتولوژیک می تواند از انواع خفیف تا شدید متفاوت باشد. این تغییرات مخرب شامل تغییر در ترشح مخاط ، مرگ سلولی ، هیپرپلازی ، کاهش ترشحات مخاطی ، کاهش تبادل اکسیژن و اختلال در ترشح سورفاکتانت است. هر یک از این اثرات توسط مکانیسم های مولکولی مختلف ایجاد می شود ، بسته به ویروس ، گونه های باکتریایی و همچنین درجه میزبان واکنش ایمنی به ویروس باکتری. مشخص شده است که عفونت های ویروسی باعث استعمار باکتریایی مجاری تنفسی از طریق مکانیسم های مختلف می شوند. پلتولا و همکارانش دریافتند که ویروس های آنفلوانزا می توانند استعمار حلق و بینی را افزایش دهند. با این حال ، باکتری باکتریوم ، باکتری های خاص مشاهده می شود که می تواند در ایجاد اوتیت میانی باکتری و سینوزیت نقش داشته باشد. این داده ها توضیح می دهد که چرا میزان عفونت باکتریایی در فصول آنفلوآنزا زیاد است. بر روی گیرنده های سلول میزبان ارائه شود ، و آنها به دلیل توانایی سیالیداز که باعث تغییر سلولهای کربو هیدرات در سلولهای اپیتلیال میزبان می شود ، برای چسبندگی باکتری استفاده می شوند. این آنزیم همچنین قادر به افزایش احتمال چسبندگی باکتریایی به سلولهای میزبان است. از طریق تحریک عامل تبدیل کننده بتا (TGF-β) که باعث تنظیم بهتر اینتگرین ها و فیبرونکتین می شود. نشان داده شده است که اینتگرین ها و فیبرونکتین به عنوان گیرنده باکتری ها عمل می کنند. علاوه بر این ، ایجاد اینترفرون (IFNs) توسط ویروس byinfluenza می تواند باعث کاهش بیان C-C Motif ChemokineLigand 2 (CCL2) شود که منجر به شکست در جذب فاژهای ماکرو می شود که برای پاکسازی سلول های پنوموکوکی ضروری است و در نتیجه استعمار S را افزایش می دهد. پنومونئینئین داخل بدن. همچنین ، مشخص شده است که ویروس آنفلوانزا میزبان را مستعد ابتلا به ذات الریه ناشی از S. aureus می کند که در آن بارهای ویروسی و باکتریایی در طی عفونت همزمان افزایش می یابد. اندازه فرض شده است که به دنبال افزایش عفونت ویروس از سلولهای میزبان آلوده ، بار ویروسی به دنبال عفونت مشترک باکتریایی افزایش می یابد. با این حال ، بارهای باکتریایی در نتیجه اختلال در عملکرد آلوئولارماکروفاژها افزایش می یابد. علاوه بر این ، سایر ویروس های دستگاه تنفسی فوقانی توانایی پیوستگی عوامل بیماری زای باکتریایی را به سلولهای اپیتلیال اولیه و جاودانه با تفاوتهای خاص افزایش می دهند. این اختلافات با توجه به انواع سلولهای اپیتلیال و پاسخ آنها به ویروس پاراآنفلوانزا -3 ، ویروس انسدادی تنفسی و / یا ویروس آنفلوانزا تعیین می شود.

جدول شماره 1عفونت های مشترک ویروسی-باکتریایی تنفسی و عفونت های بالینی مرتبط با آن در انسانا

ختصارات: MERS ، سندرم تنفسی خاورمیانه ؛ MRSA ، استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین ؛ SARS ، سندرم تنفسی حاد شدید. Abbreviations: MERS, Middle East respiratory syndrome; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; SARS, severe acute respiratory syndrome.

 

نووتنی و همکاران نشان دادند که آدنو ویروس و ویروس سنسیالیال تنفسی باعث تحریک بیان مولکول بین سلولارادارزیشن 1 (ICAM-1) توسط سلولهای تراکتپیتلیالی تنفسی اولیه می شود. ICAM1 به عنوان یک گیرنده برای نوع 4 خلبان (T4P) غیر قابل تایپ کردن H عمل می کند. آنفلوانزا (NTHI) ، بنابراین باعث تقویت اتصال این پاتوژن به سلولهای بیان کننده این مولکول می شود. همچنین ، عفونت ویروس همسایگان تنفسی توانایی اتصال P را افزایش می دهد. سلولهای آیروژینساتو نرمالپیتلیال ، و همچنین سلولهای تحت تأثیر فیبروز کیستیک. چنین پدیده هایی توسط سایر باکتریها بطور مکرر مورد استفاده قرار می گیرد تا حدت آنها برای آلوده شدن سلولها افزایش یابد.

مطالعات نشان داده است که ، به دنبال عفونت با ویروس متناوب تنفسی ، میزان اتصال S. سلولهای اپیتلیال pneumoniaeserotypes با 2 تا 10 برابر افزایش می یابد . به طور مشابه ، تیتر آنتی بادی علیه S است. هنگامی که سلولها به ویروس انسدادی تنفسی ، ویروس کرگدن و ذات الریه ناشی از جامعه آلوده می شوند ، در نازوفارنکس افزایش می یابد. درجه بالاتری از استعمار نازوفارنکس با S. pneumoniae نیز زمانی یافت می شود که افراد با عفونت مجاری تنفسی فوقانی ویروسی یا عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی همراه باشند.

عفونت مشترک باکتریایی و ویروسی می تواند برخی از روابط مناسب ایمنی مخاط میزبان را تغییر داده و منجر به عدم کنترل تکثیر باکتری ها در این سایت شود. برخی از یافته های اصلی در اینجا بحث شده است ، از جمله تأثیر عفونت ویروسی بر روی فاگوسیتک فعالیت. کاهش ماکروفاژهای آلوئولار توسط ویروس آنفلوانزا ، عفونت مشترک باکتریایی را تسهیل می کند. چندین شواهد نشان می دهد که 90٪ از ماکروفاژهای آلوئولی ساکن در هفته های اولیه پس از عفونت آنفلوانزا از طریق ردیابی ماکروفاژهای آلوئولار با مارک رنگی از بین رفته اند ، 42 در حالی که 95٪ تلقیح اولیه باکتری در طی 3 ماکروفاژ آلوئولار در بدن در میزبان های غیر آنفلوانزا تلقیح شد. مشخصاً ، در آن سلول های آلوده به ویروس آنفلوانزا ، حدود 50٪ از تلقیح باکتریایی قابل بهبود بود. همچنین ، فعالیت فاگوسیت پیشنهاد شده است ، همراه با تکثیر سلولی می تواند تحت تأثیر عفونت ویروسی قرار گیرد. عفونت ماکروفاژهای آلوئولار با آنفلوانزا باعث کاهش قابل توجهی در سطح سیتوکین ها و کموکین ها می شود ، که منجر به کاهش میزان جذب مجدد و تحریک نوتروفیل ها می شود. همانطور که قبلا ذکر شد ، عدم تنظیم تنظیم التهاب سیتوکین ناشی از عفونت ویروسی نشان داده شده است که نقشی اساسی در حساسیت سلولها به عفونت باکتریایی ثانویه ایفا می کند. اکنون شناخته شده است که IFN های نوع 1 دارای خاصیت ضد ویروسی و تحریک کننده سیستم ایمنی هستند و در صورت نامناسب و بیش از حد بودن ممکن است اثرات مخربی بر سلولهای انسانی داشته باشد. گزارش شده است که IFN ها نقش اساسی در تولید سیتوکین های ضد التهابی مانند اینترینلوکین دارند ) -10 و IL-6 ، و همچنین مهار سیتوکین های پیش التهابی ، پیوند دهنده ایمنی ذاتی پاسخ های ایمنی تطبیقی ​​، مانند IL-17 و IL-23. آنها همچنین باعث کاهش فعالیت ماکروفاژها ، سلولهای دندریتیک ، سلولهای کشنده طبیعی ، همراه با تعداد سلولهای T CD4 و CD8 مثبت می شوند ، که منجر به اختلال در ریشه کنی عفونت مشترک باکتریایی می شود. همچنین ، تعدادی از مکانیسم ها مستقل از روند فاگوسیتوز وجود دارد که به وسیله آن عفونت ویروسی می تواند بدن انسان را به عفونت مشترک باکتریایی ثانویه مستعد کند. تولید پپتیدهای ضد میکروبی (AMPs) ، مانند لیپوکالین -2 ، کاتلیسیدین ، پروتئین 3 بتا (REG3B) بازسازنده جزیره ، کالپروتکتین ، ممکن است توسط ویروس های دستگاه تنفسی فوقانی تنظیم نشود. عفونت ویروس همسایگان تنفسی قادر است از بیان ارتولوگ β-دفنسین -3 انسانی به نام chinchilla beta-defensin 1 در صورت استفاده در داخل بدن کاسته شود. نکته قابل توجه ، عفونت همزمان با ویروس سنسیسیال تنفسی قادر به تحریک بار ویروسی بیماری غیر قابل تجویز Haemophilus influenzae (NTHi) در حلق بینی با 10 تا 100 برابر است. تحویل داخل بینی anti-chinchilla beta-defensin 1, humanβ-defensin 3، یا شکل ترکیبی از چینچیلا بتا-دفنسین 1 نشان می دهد که اختلال در دسترسی حتی یک اثر ایمنی تک ریزه می تواند تأثیر زیادی بر بار باکتریایی داشته باشد از آنجا که عفونت ویروسی وجود دارد یک بارگیری مهم در H. آنفلوانزا در داخل راه هوایی میزبان.

برخی از مکانیسم هایی که از طریق آنها عفونت های تنفسی ویروسی ممکن است بیماران را مستعد ابتلا به عفونت های باکتریایی کند شامل پاسخ ایمنی ، تغییرات ناشی از ویروس در سلول های اپیت لیال و افزایش استعمار باکتریایی 34 و خلاصه سازوکارهای بالقوه مسئول عفونت منع رباعی با عفونت های تنفسی ویروسی در جدول 2 نشان داده شده است.

1.3|Coronaviruses influence on hostimmune system

1.3 | ویروس های کرونا بر سیستم ایمنی بدن میزبان تأثیر می گذارند

واکنش ایمنی انسان در برابر عفونت SARS-CoV-2 یک واکنش دو مرحله ای است که در طی فاز عفونت غیر شدید ، یک واکنش ایمنی تطبیقی خاص نیاز به ریشه کنی ویروسی دارد و از پیشرفت بیماری به یک مرحله شدید جلوگیری می کند. از این رو ، رویکردهایی برای افزایش واکنشهای ایمنی مانند استفاده از آنتی سرم و IFNα پگیله در این مرحله بسیار مهم است. برای ارائه یک واکنش ایمنی محافظتی در مرحله اولیه ، میزبان باید از نظر سلامت عمومی خوب باشد و زمینه ژنتیکی داشته باشد تا بتواند یک واکنش ضد ویروسی قابل قبول از خود نشان دهد. تنوع ژنتیکی به خوبی شناخته شده است که شامل تغییرات خاصی در پاسخ ایمنی میزبان به عوامل مختلف بیماریزایی میکروبی است. اطلاعات کمی در مورد وقایع اولیه در روند از بین بردن ویروس و واکنش های التهابی در طی عفونت SARS-CoV وجود دارد. با این حال ، واکنشهای ذاتی ایمنی با توسعه ایمنی تطبیقی و شدت بیماری در SARS-CoV رخ می دهد. علاوه بر این ، واکنش های التهابی توسط سیتوکین های التهابی و کموکین های نظیر IL-6 ، پروتئین -10-اینترفرون-γ-القایی (IP-10) ، پروتئین شیمیایی تراکتور -1 مونوسیت (MCP-1) و همچنین نفوذ سلول های التهابی نظیر ماکروفاژها به بافت میزبان آلوده تبدیل می شوند. سرکوب اینترفرون های نوع 1 ضد ویروسی یکی از ویژگی های بارز عفونت SARS-CoV و همچنین ویروس های کرونا ویروس گروه II دیگر از جمله ویروس هپاتیت ماوس است .130 نشان داده شده است که تشکیل نوع Iinterferons در سلول های میزبان آلوده به SARS-CoV مختل شده است ، اما قبل از درمان سلولهای دارای IFN رشد SARS-CoV را سرکوب می کنند. این نشان می دهد که این ویروس ها مکانیزمی برای غلبه بر پاسخ IFN به سلولهای آلوده ایجاد کرده اند. اینترفرون های نوع I به ندرت بیماران SARS غیرفعال یافت می شوند ، و SARS-CoV به IFN-α پگیله حساس است ، همانطور که در مدل های داخل بدن موش نشان داده شده است. مطالعات نشان داد که سرکوب اینترفرون نوع I در میزبانهای آلوده به SARS-CoV با غیرفعال شدن پروتئین IRF-3 (عامل تنظیم کننده اینترفرون 3) ، عامل رونویسی که رونویسی اینترفرون ها را کنترل می کند ، انجام می شود. همچنین ، سایر پروتئین های جانبی SARS-CoV به عنوان آنتاگونیست های قوی اینترفرون از طریق روش های مختلف عمل می کنند . به عنوان مثال ، پروتئین های N بیان اینترفرون ها را مهار می کنند ، در حالی که پروتئین های 3b و 6 با خواندن باز مسیر سیگنالینگ و بیان اینترفرون ها را تحت فشار قرار می دهند. همچنین ، پروتئین های فریم 6 خواندن باز ، انتقال مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی 1 (STAT1) را ایجاد می کنند. قاب 3bprotein با قرائت باز یک پروتئین شاتل است و مانع از تحریک اینترفرون نوع I می شود که توسط ژن 1 (RIG-I) القا شده توسط اسید رتینوئیک و پروتئین سیگنال ضد ویروس میتوکندری (MAVS) ایجاد می شود. علاوه بر این ، پروتئین M با مهار تولید نسل TNF Receptor Associated Factor3 (TRAF3) –TRAF اعضای خانواده وابسته NFKBActivator (TANK) –TANK اتصال کیناز 1 (TBK1) / IκBkinaseε (IKKε) تولید اینترفرون نوع I را سرکوب می کند. علاوه بر این ، پروتئین های SARS-CoV NSP1 قادرند با ارتقا تخریب mRNA میزبان و سرکوب فرآیند ترجمه ، بیان سلولهای میزبان IFN-β را متوقف کنند. Apolyproteincomplex SARS-CoV به نام پروتئاز شبه پاپائین قادر به مهار فسفوریلاسیون و انتقال هسته ای IRF-3 است ، در نتیجه باعث اختلال در فعال سازی پاسخ نوع IIFN از طریق گیرنده های Toll-like 3 (TLR-3) یا RIG-1 / تمایز ملانوم می شود- ژن مرتبط 5 (MDA5).

جدول شماره 2خلاصه مکانیسم های بالقوه مسئول عفونت باکتریایی با عفونت های تنفسی ویروسی

همچنین ، سلولهای آلوده به SARS-CoV می توانند بیان پروتئین کیناز R (PKR) را در شبکه آندوپلاسمی شبکه کیناز شبیه PKR (PERK) تحریک کنند.

1.4|Bacterial co-infectionwith coronaviruses and COVID-19

1.4 | عفونت مشترک باکتریایی با ویروس های کرونا و COVID-19

اگرچه مطالعات متعددی در مورد عفونت های مشترک ویروسی و باکتریایی انجام شده است ، اما اطلاعات کمی در مورد ویروس های هومانکورونا وجود دارد. علاوه بر آنفلوانزای فصلی ، بیماری های تاج زایمان ذات الریه از جمله ویروس 229E ، NL63 ، OC43 ، SARS ، MERS و SARS-CoV-2 گزارش شده است. این ویروس ها می توانند باعث ایجاد عفونت همزمان در ایجاد ذات الریه باکتریایی حاصل از جامعه شوند. ویروس کرونا ویروس انسانی NL63 (HCoV-NL63) اخیراً به عنوان یک پاتوژن تنفسی انسانی با شیوع بالایی در سراسر جهان کشف شده است. مسلماً ، HCoV-NL63 یکی از مهمترین ویروسهای انسانی است و با عفونتهای دستگاه تنفسی فوقانی و پایین همراه است ، که اغلب در زمستان رخ می دهد و بیشتر نشان می دهد علائم شدید در کودکان ، افراد مسن و بیماران مبتلا به نقص ایمنی. در مطالعه ای که توسط Golda و همکاران انجام شد ،آنها تأثیر HCoV-NL63 را بر چسبندگی باکتریایی باعث بیماریهای دستگاه تنفسی ارزیابی می کنند. نشان داده شده است که عفونت HCoV-NL63 پیوستگی را افزایش می دهد. ذات الریه به سلولهای آلوده به ویروس. در بررسی ، Zahariadis و همکاران . عفونت همزمان بیماران SARS با سایر عوامل بیماریزای ریوی را نشان دادند. آنها دریافتند که 30 و 9٪ از موارد مبتلا به SARS با C مشترک بوده اند. ذات الریه به ترتیب ذات الریه علاوه بر این ، Alfaraj و همکاران گزارش عفونت همزمان MERS-CoV با سل (TB) در دو مورد. در تحقیقی که توسط وانگ و همکاران انجام شد ، 145 آنها هفت مورد مرگ مرتبط با SARS را گزارش کردند که به یک عفونت باکتریایی ثانویه مبتلا شدند. بیماری همه گیر COVID-19 باعث شد تعداد زیادی از افراد مبتلا به نقص ایمنی در بیمارستان بستری شوند و برخی گزارش ها نشان می دهد که برخی از بیماران COVID-19 با عفونت های ثانویه تشخیص داده شده اند. با این حال ، شواهدی وجود دارد که نشان می دهد باکتری های مقاوم به چند دارو در میان میکروب های مسئول توسعه این عفونت های ثانویه هستند.

در یک مطالعه ، پنج مورد (5.1)) با عفونت های مشترک باکتریایی از جمله Acinetobacter baumanniiandKlebsiellapneumoniae در میان 99 بیمار مشاهده شد ، در حالی که مطالعه دیگر ، چهار مورد (9.8)) با عفونت های باکتریایی ثانویه در بین 41 بیمار گزارش شده است. 148221 بیمار مبتلا به ذات الریه SARS-CoV-2 در بیمارستان Zhongnan ، ووهان ، چین بستری شدند.

در این میان ، 8/25 درصد بیماران (221/57) مبتلایان به عفونتهای مشترک بودند ، و در میان این بیماران مبتلا به عفونتهای مشترک ، 8/29 درصد (57/17 درصد) با باکتری آلوده بودند. InastudyconductedbyBlascoetal. ، آنها یک بیمار را که مثبت بود ، شناسایی کردند. pneumoniaecoinfecionion در میان بیماران مبتلا به ذات الریه COVID-19. همچنین ، کلر و همکاران . یک مورد کشنده پنومو-نیای نکروزان ناشی از لکوسیدین-ترشح کننده های Panton-Valentine گزارش کردند. اورئوسین یک بیمار مبتلا به COVID-19 است.

برخی از بیماران آلوده به SARS-CoV-2 افزایش سطح نشانگرهای زیستی و سیتوکین های التهابی مربوط به عفونت مشترک توسط باکتری ها را ایجاد می کنند که ناشی از بی نظمی در سیستم ایمنی بدن است. مدیریت شکل شدید SARS-CoV-2 شبیه بیشتر نارسایی های تنفسی ناشی از پنومونی ویروسی است. در یک مطالعه انجام شده توسط بوردی و همکاران ،  آنها تشخیص دادند. پنج بیمار مبتلا به پنومونئین (4.0٪) ، در حالی که فقط یک بیمار به L آلوده بود. پنوموفیلان پنومونیه (0.8)) ، و عفونت های مختلط نیز در تعداد کمی از موارد مشاهده شد. آنها دریافتند که اهمیت استفاده از یک پانل تشخیصی مولکولی طیف گسترده ای برای تشخیص سریع پاتوژن های شایع تنفسی برای بهبود ارزیابی و مدیریت بالینی بیماران مبتلا به syn-drome تنفسی مطابق با لیست COVID-19.151A از عفونت مشترک باکتریایی با COVID-19 است در جدول 3 نشان داده شده است. یکی از دلایل این عفونت مشترک باکتریایی به دلیل انطباق بسیاری از باکتریهای مرتبط با بیمارستان برای ایجاد عفونت در افراد دارای سیستم ایمنی ضعیف است. ذکر شده است که عفونت SARS-CoV-2 سلول ها و زیرساخت های ریه را متبلور می کند. متعاقباً ، شرایط تغییر یافته باکتریها را قادر می سازد میزان چسبندگی و حمله را افزایش دهند (شکل 1).

مشخص شده است که میزان مرگ و میر بیماری های همه گیر ویروسی به شدت تحت تأثیر عفونت های باکتریایی ثانویه با تعداد بی شماری از افراد در بیماری همه گیر آنفلوانزا در سال 1918 و همچنین بیماری همه گیر سال 2009 است که به دلیل عفونت های باکتریایی ثانویه فقط از طریق ویروس درگذشت. علیرغم اهمیت اثبات شده عفونت های مشترک در شدت بیماری های تنفسی ، این نوع عفونت ها در هنگام شیوع عفونت های تنفسی بسیار کم تعیین می شوند . برای تشخیص دقیق و ارزیابی عفونت های داخلی در طی همه گیر COVID-19 ، نمونه ها باید به صورت طولی در کل تکنیک های دوره بیماری ، مستقل از فرهنگ برای شناسایی عفونت های مخلوط مانند متاژنومیک کل ژنوم (WGMs) . چنین کارهایی یافته های نظارتی ارزشمندی را در مورد عوامل بیماری زای عفونت همزمان و عفونت های مقاومت دارویی ارائه می دهند که منجر به بهبود گزینه های تجویز آنتی بیوتیک می شود.

ژو و دیگران  دریافتند که در CO-CO-19 pan-demic فعلی ، 50٪ از بیمارانی که از Covid-19 مردند ، دارای عفونت های مشترک باکتال-ریال بودند. به همین ترتیب ، Chen و همکاران  عفونت های قارچی و باکتریایی را در بیماران مبتلا به COVID-19 گزارش کرده اند. بیماران COVID-19 برای مدت طولانی تحت تهویه مکانیکی در بیمارستان بستری می شوند ، که منجر به افزایش احتمال استفاده از دستگاه تنفس و عفونت های حاصله در بیمارستان می شود. بنابراین ، تشخیص سریع طیف وسیعی از پاتوژن های بالقوه و مقاومت های ضد میکروبی برای نظارت بعدی بر عفونت حیاتی بسیار مهم خواهد بود. متاژنوم بیماران COVID-19 نشان داده است که Prevotella یک بازیگر اصلی در پاسخ به ایمنی در یک مطالعه چینی است ، در حالی که 156 دیگر پاتوژن های فرصت طلب دیگر یافت شده است. در یک مطالعه انجام شده در ایالات متحده آمریکا. طیف گسترده ای از عوامل بیماری زای باکتریایی از جمله Haemophilus ، Lautropia ، Prevotella به عنوان عفونت مشترک در برزیل ، چین و ایالات متحده شناسایی شده است. با این حال ، نگرانی بیشتر در مورد گسترش سریع ظرفیت مراقبت های ویژه برای مدیریت SARS-CoV-2 می تواند به طور قابل توجهی میزان عفونت بیمارستانی را در محیط بیمارستان افزایش دهد . تا به امروز ، اگر چه نقش عفونت مشترک باکتریایی ویروسی در SARS-CoV- 2 مورد گریزان است ، فقط تعداد کمی از بیماران SARS-CoV-2 در سراسر جهان شواهد مستند به عفونت مشترک را داشته اند. با این حال ، نگرانی سبک در مورد این مسئله وجود دارد زیرا بسیاری از گزارش ها ادعا می کنند که تعداد قابل توجهی از بیماران COVID-19 به عفونت های باکتریایی مبتلا می شوند.

 

جدول شماره 3 لیست عفونت همزمان باکتریایی با COVID-19

1.5|The era of post-COVID-19 and antimicrobial resistance bacteria

1.5 | عصر باکتری های پس از COVID-19 و مقاومت ضد میکروبی

در طی همه گیری کنونی ذکر شده است ، از تجویز آنتی بیوتیک مکرر برای بیماران COVID-19 که در بخش مراقبت های ویژه بستری شده اند استفاده می شود . در حالی که دانشمندان سعی در درک و کنترل همه گیری COVID-19 دارند ، همچنین آماده سازی مهم برای تأثیر داروهای ضد ویروسی ویروسی فعلی و آینده بر عفونت های باکتریایی ثانویه ، و در نتیجه مقاومت ضد میکروبی در آینده نزدیک. در ترکیب با استفاده از داروی ضد مالاریا ، هیدروکسیل کلروکین ، آزیترومایسین به یک گزینه درمانی محبوب برای بیماران COVID-19 تبدیل شده است. گزارش ها نشان داد که ترکیبی از هیدروکسیل کلروکین و آزیترومایسین برای بخش بزرگی از بیماران Covid-19 بی اثر است. تخمین اینکه این ترکیب چند بار تجویز می شود دشوار است ، اما چنین سرعتی می تواند به اندازه کافی زیاد باشد که باعث کمبود آزیترومایسین شود. با این حال ، 30-40٪ انواع متداول عوامل باکتریایی در حال حاضر به توازیترومایسین مقاوم هستند ، و استفاده بیش از حد از آن می تواند این یا سایر داروهای ضد بیوتیک را حتی کمتر موثر کند. این یافته ها می تواند به مشاوره متخصصان در مورد استفاده از آنتی بیوتیک در بیماران COVID-19 کمک کند و به آنها کمک کند تا درک بهتری از گسترش عفونت های مشترک در بیمارستان ها و مکانیسم عفونت باکتریایی-ویروسی داشته باشند. یکی از عواملی که در مقاومت آنتی بیوتیکی در عفونت مشترک باکتریایی نقش دارد ، استفاده گسترده از آنتی بیوتیک ها در بیماران COVID-19 است. داده های جدید نشان می دهد که بیش از 90٪ بیماران COVID-19 داروهای ضد باکتری دریافت می کنند. این افزایش سریع در مدیریت آنتی بیوتیکی می تواند باعث ایجاد فشار انتخابی قوی بر عوامل بیماری زا باکتریایی شود تا مقاومت ایجاد کرده و منجر به افزایش میزان عفونت های باکتریایی مقاوم به دارو در سالهای بعد از COVID-19 شود. پاندمی. تخمین زده شد که 10 میلیون نفر می توانند در اثر عفونت باکتریایی مقاوم در برابر آنتی بیوتیک در سال 2050، بمیرند اما چنین پیش بینی ممکن است تغییر کند و کوتاه شود به دلیل تأثیر مخرب بیماری COVID-19 در استفاده از آنتی بیوتیک ها ، بنابراین این جدول زمانی تقریباً لازم است اصلاح شده.

با این وجود ، برای درک بهتر تجویز آنتی بیوتیک در بیماران COVID-19 باید تلاش های همگانی انجام شود. آنتی بیوتیک ها به طور مستقیم بر روی عفونت های ویروسی عمل نمی کنند ، اما عفونت های تنفسی ویروسی اغلب منجر به عفونت های مشترک باکتریایی می شوند. بیماری همه گیر کنونی ضرورت درک رابطه پیچیده بین عفونت های ویروسی و باکتریایی را برجسته می کند. قابل توجه است ، در بیمارانی که با آنتی بیوتیک با دوز بالا درمان شده اند ممکن است عفونت مشترک بیشتری با باکتری های مقاوم به دارو داشته باشند.

 

شکل شماره 1شماتیک فرضیه عفونت همزمان باکتریایی با عفونت SARS-CoV-2.زمانی که سلولهای آلوده به SARS-CoV-2 می توانند به سلولها و زیرساخت های ریه آسیب برسانند ، پیشنهاد شده است. 160 این وضعیت نوتروفیل ها و ماکروفاژها را به سمت محل عفونت و محرک التهاب جذب می کند. 160 در آخر ، تغییر وضعیت و آسیب به اپیتلیال می تواند باعث چسبیدن باکتریها شود.و حمله به سلولها و گسترش سلاح های هسته ای.MQ ، ماکروفاژSARS-CoV-2 ، سندرم شدید تنفسی حاد کرونا ویروس 2

علاوه بر این ، یک آزمایش بالینی اخیر که توسط هاگانت انجام شد ، نشان داد که استفاده از مواد ضد بیوتیکی با طیف گسترده (که منجر به تخریب میکروبیوتهای روده شد) کاهش یافته و توانایی سیستم ایمنی بدن را برای تولید آنتی بادی ها مختل می کند. همچنین ، مطالعه حاضر نشان می دهد که استفاده از آنتی بیوتیک ها متابولیسم اسید صفراوی را آشفته و پاسخ های التهابی ناشی از آن را ایجاد می کند. از این رو ، درمان های عملکردی بهبود یافته ، از جمله آنتی بیوتیک ها و درمان های جایگزین و همچنین پیش بینی عفونت های تنفسی باکتریایی واکسن ، باید به عنوان روش های درمانی بالقوه در نظر گرفته شوند. علاوه بر این ، دستورالعمل های استاندارد نیز باید برای تجویز آنتی بیوتیک ها تعیین شود. علاوه بر تأثیر مستقیم بر باکتریهای مقاوم در برابر دارو به عنوان نتیجه افزایش تجویز آنتی بیوتیک ، انتقال باکتریهای مقاوم به دارو از طریق سیستم پزشکی باید در نظر گرفته شود. همه گیرهای COVID-19 اهمیت واکسیناسیون ، نیاز به داروهای ضد میکروبی و همچنین ضرورت حمایت از تحقیقات در زمینه درک و کنترل عفونت های داخلی را برجسته می کند. توصیف سریع عفونت همزمان در درمان بیشتر بیماران COVID-19 ضروری است و می تواند به نجات جان افراد کمک کند و مهار ضد میکروبیال را در طی همه گیری بهبود می بخشد. علاوه بر این ، عفونت های ویروسی باکتریایی و مخلوط می توانند منجر به درمان بیماری آنتی بیوتیکی شوند. این مشاهدات نشان می دهد که درک بهتر مکانیسم های اساسی محققان را قادر می سازد تا گزینه های موثر پیشگیری و درمانی را طراحی کنند. چندین پیشنهاد عملکردی برای مدیریت و کنترل عفونت مشترک باکتریایی با COVID-19 در جدول 4 ارائه شده است.

 

جدول شماره 4چندین پیشنهاد کاربردی برای مدیریت و کنترل عفونت مشترک باکتریایی با COVID-19

2|CONCLUSION

2 | نتیجه گیری

ويروس هاي تنفسي مانند SARS-CoV-2 به خصوص در افرادي كه بيماري هاي جدي پزشكي دارند و جمعيت سالخورده به خوبي مشخص مي شوند و باعث اختلالات شديد و ذات الریه مي شوند. علاوه بر این ، عفونت ویروس تنفسی معمولاً می تواند منجر به افزایش حساسیت به عفونت های باکتریایی ثانویه شود. با این حال ، مکانیسم های سازگار با عفونت مشترک باکتریایی SARS-CoV-2 نیاز به مطالعه بیشتر دارند. ذکر شده است که واکنش ایمنی تطبیقی ​​کم مصرف نسبت به عفونت ویروسی واکنش ایمنی ذاتی میزبان را در برابر عفونت باکتریایی ناکام می گذارد. این وضعیت می تواند توضیح دهد که چرا با شروع ریشه کن شدن ویروس از ریه های بیماران مبتلا به COVID-19 ، عفونت های باکتریایی رخ می دهد. این امر با تغییر در فعالیت فاگوسیتیک سلولهای ریوی همراه است که سطح پایه محافظت ذاتی را از طریق فاگوسیتوز و تشکیل سیتوکینهای پیش التهابی به سلولهای بهتر ارائه آنتی ژن و تحریک واکنشهای ایمنی سازگار کاهش می دهد. بعلاوه ، اخیراً تنوع میکروبیوم در سیستم ایمنی بدن ما شکل گرفته است. در راستای این امر ، کاهش میکروبیوم روده مانع از توانایی سیستم ایمنی بدن در ایجاد واکنش هومورال در برابر ویروس هایی مانند ویروس آنفولانزا می شود. با این حال ، الگوی این رمان در نهایت امکان ایجاد رویکردهای مداخله جدید را برای پیشگیری و مدیریت عفونت های مشترک ویروسی-باکتریایی در بیماران COVID-19 فراهم می کند. بیماری همه گیر COVID-19 اهمیت اقدامات پیشگیرانه مانند واکسیناسیون و درمان های ضد میکروبی را در حفظ سلامت انسان تقویت می کند.

 

عفونت های مشترک باکتریایی با SARS-CoV-2

 

چکیده

بیماری ویروسی کرونا ویروس 2019 (COVID-19) ، ناشی از سندرم شدید حاد تنفسی کرونا ویروس 2 (SARS-CoV-2) ، میلیون ها نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار داده است. تاکنون هیچ روش درمانی اثبات شده ای برای این ویروس وجود ندارد. تلاش های انجام شده برای توسعه استراتژی های ضد ویروسی برای درمان COVID-19 در حال انجام است. عفونتهای ویروسی تنفسی ، مانند آنفلوانزا ، بیماران مستعد ابتلا به عفونتهای مشترک و اینها منجر به افزایش شدت بیماری و بیماری می شود. انواع مختلفی از آنتی بیوتیک ها مانند آزیترومایسین برای پیشگیری و درمان عفونت مشترک باکتریایی و عفونت های ثانویه باکتری-ریال در بیماران مبتلا به عفونت تنفسی ویروسی (به عنوان مثال ، SARS-CoV-2) استفاده شده است. اگرچه آنتی بیوتیک ها به طور مستقیم بر SARS تأثیر نمی گذارند – CoV-2 ، عفونتهای تنفسی ویروسی اغلب منجر به ذات الریه باکتریایی می شود. ممکن است برخی از بیماران به جای خود ویروس ، از عفونت مشترک باکتریایی استفاده کنند. تا به امروز تعداد قابل توجهی از سویه های باکتریایی در برابر آنتی بیوتیک های مختلف مانند آزیترومایسین مقاوم بوده و استفاده بیش از حد از آن باعث می شود آنتی بیوتیک ها یا سایر آنتی بیوتیک ها حتی بی اثر باشند. بنابراین ، عفونت مشترک باکتریایی و عفونت ثانویه باکتریایی از فاکتورهای مهم خطر برای شدت و میزان مرگ و میر COVID-19 در نظر گرفته می شوند. همچنین ، مقاومت به آنتی بیوتیک در نتیجه استفاده بیش از حد باید در نظر گرفته شود. در این بررسی ، ما عفونت مشترک باکتریایی و عفونت ثانویه باکتریایی را در برخی از عفونت های ویروسی تنفسی برجسته ، به ویژه COVID-19 ، خلاصه خواهیم کرد.

Abbreviations

AMP ها ، پپتیدهای ضد میکروبی ؛ CCL2 ، C-C Motif Chemokine Ligand 2؛ COVID-19 ، بیماری کرونا ویروس 2019 ؛ HCoV ، ویروس انسانی ، HCoV-NL63 ، ویروس کرونا ویروس انسانی NL63؛ ICAM-1 ، مولکول چسبندگی بین سلولی 1 ؛ IFN ها ، اینترفرون ها ؛ IL ، اینترلوکین ؛ IP-10 ، پروتئین -10 قابل القا inter با اینترفرون γ؛ IRF-3 ، عامل تنظیم کننده اینترفرون 3 ؛ MAVS ، سیگنالینگ ضد ویروسی میتوکندری ؛ MCP-1 ، پروتئین شیمیایی کشنده مونوسیت -1 ؛ MDA5 ، RIG-1 / ژن مرتبط با تمایز ملانوم 5 ؛ MERS ، ویروس کرونا مربوط به سندرم تنفسی خاورمیانه ؛ NADPH ، نیکوتین آمیدآدنین دینوکلئوتید فسفات ؛ NTHI ، غیرقابل تایپ H آنفلوانزا PERK ، شبکه آندوپلاسمی شبیه PKR مانند شبکه کیناز ؛ PKR ، پروتئین کیناز R؛ REG3B ، پروتئین 3 بتا بازسازی شده جزیره ؛ RIG-I ، ژن القا شده توسط اسید رتینوئیک 1 ؛ SARS ، سندرم حاد تنفسی حاد ؛ SARS-CoV-2 ، سندرم حاد تنفسی حاد کرونا ویروس 2 ؛ STAT1 ، مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی 1 ؛ TANK، TRAF عضو خانواده وابسته NFKBActivator؛ سل ، سل ؛ TGF-β ، عامل رشد بتا را تغییر می دهد. TLR-3 ، گیرنده Toll-like 3 ؛ TRAF3 ، TNF گیرنده فاکتور مرتبط 3 ؛ T4P ، نوع 4 پیلوس ؛ WGM ها ، متاژنومیک کل ژنوم.

AMPs, antimicrobial peptides; CCL2, C-C Motif Chemokine Ligand 2; COVID-19, coronavirus disease 2019; HCoV, humancoronavirus; HCoV-NL63, Human coronavirus NL63; ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1; IFNs, interferons; IL, interleukin; IP-10, interferon-γ-inducible protein-10; IRF-3, interferon regulatory factor 3; MAVS, mitochondrial antiviral-signaling; MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1;MDA5, RIG-1/melanoma differentiation-associated gene 5; MERS, Middle East Respiratory Syndrome-related coronavirus; NADPH, nicotinamideadenine dinucleotide phosphate; NTHI, non-typeableH. influenzae; PERK, PKR-like endoplasmic reticulum kinase; PKR, protein kinase R; REG3B,Regenerating Islet Derived Protein 3 Beta; RIG-I, retinoic acid-inducible gene 1; SARS, severe acute respiratory syndrome; SARS-CoV-2, Severe AcuteRespiratory Syndrome Coronavirus 2; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1; TANK, TRAF Family Member Associated NFKBActivator; TB, tuberculosis; TGF-β, transforming growth factor-beta; TLR-3, Toll-like receptor 3; TRAF3, TNF Receptor Associated Factor 3;T4P, Type 4 pilus; WGMs, whole-genome metagenomics.

INTRODUCTION-معرفی

ویروس کرونا ویروس 2019 (COVID-19) یک بیماری عفونی است که در اثر ویروس حاد سندرم مکروونا ویروس 2 (SARS-CoV-2) ایجاد شده است که برای اولین بار در دسامبر 2019 در ووهان ، چین شناسایی شد و در حال حاضر در سراسر جهان سیرکولاسیون دارد. تا ژوئیه 5 ، 2020 ، بیشتر از 11125245 میلیون مورد در 216 کشور تشخیص داده شده است و بیش از 528204 مورد مرگ گزارش شده است. بیماری همه گیر COVID-19 برجسته نیاز شدید به توسعه سریع واکسن ها و درمان های ضد ویروسی برای کاهش تعداد بستری ها و مرگ های ناشی از این کروناویوس خطرناک جدید است . عفونت های مشترک و فوق عفونت ها عفونت های ویروسی تنفسی شایع هستند . بر اساس مطالعات آزمایشگاهی ، بالینی و اپیدمیولوژیک ، عفونت های مشترک باکتریایی ثانویه یا سایر ویروس ها می توانند به طور قابل توجهی میزان مرگ و میر را در بیماران آلوده به عفونت های ویروسی . قبلاً مستند شده است که میزان مرگ و میر عفونت های ویروسی می تواند تحت تأثیر عامل مختلف قرار گیرد ، مانند عفونت مشترک باکتریایی. ، برخی از گونه های باکتریایی مربوط به آنفلوانزا شامل استرپتوکوکوس پیوژنس ، Neisseria meningitidis ، Moraxella catarrhalis ، Streptococcuspneumoniae ، Haemophilus influenzae و Staphylococcusaureus.، به دلیل بیماری شدید و مرگ و میر در طی شیوع بیماری فصلی و آنفلوانزا فصلی. مکانیسم های عوارض شدید ناشی از عفونت های مشترک آنفلوانزا-باکتریایی عمدتا شامل عدم پاسخ ایمنی موثر و همچنین بیماری زایی است. گرچه عوامل میکروبی متعددی می توانند باعث ایجاد عفونت های حاد دستگاه تنفسی تحتانی شوند ، اما در بیشتر موارد ، بیماری توسط ویروس ها و باکتری ها در همان زمان. عفونت های ثانویه و باکتریایی همراه با بیماری پانی دمیک و اپیدمی های ویروسی عواقب جبران ناپذیری دارند ، به ویژه در گروه های پرخطر ، از جمله کسانی که دارای نقص ایمنی در بدن یا سرکوب سیستم ایمنی هستند .

شواهد جدید نشان می دهد که تعداد بیماران COVID-19 مبتلا به عفونت مشترک باکتریایی در طول دوره بستری شدن به طور فزاینده ای افزایش یافته است. منبع و ماهیت خاص این عفونت ها هنوز به طور کامل بررسی نشده است ، اما برخی از شواهد نشان می دهد که چند دارو باکتری های مقاوم در میان عوامل بیماری زایی هستند که تصور می شود در ایجاد این عفونت ها مسئول هستند. بیماران مبتلا به عفونت های ریوی ویروسی ، مانند آنفلوانزا ، سندرم تنفسی حاد (SARS) و COVID-19 ، بیشترین خطر ابتلا به عفونت ریه هستند. به عنوان مثال ، بیماری همه گیر آنفلوانزا 2009 H1N1 تقریباً 300000 مورد مرگ در سراسر جهان ایجاد کرد که در آنها 30-55٪ موارد به دلیل ذات الریه باکتریایی می میرند. اکنون مشخص شده است که عفونت های ویروسی می توانند ایمنی میزبان را تضعیف کرده و زمینه را برای توسعه عفونت ویروسی-باکتریال ایجاد می کنند. ویروس کرونا ، COVID-19 ، نمونه دیگری از این واقعیت است زیرا بسیاری از بیماران بستری در COVID-19 در بیمارستان بستری می شوند یک عفونت باکتریایی ثانویه. در برخی از اشکال شدید SARS-CoV-2 ، بیماران افزایش یافته نشانگرهای زیستی مرتبط با عفونت و سیتوکین های التهابی را نشان می دهند ، که نشان دهنده عفونت مشترک باکتریایی بالقوه در نتیجه سیستم بی نظمی سیستم ایمنی است. علاوه بر این ، ظهور مقاومت در برابر آنتی بیوتیک می تواند یک بار اضافی برای سیستم مراقبت های بهداشتی باشد زیرا عفونت همزمان با ویروس کرونا و پنومو نیا واحدهای مراقبت های بهداشتی را فراتر از توانایی و منابع خود گسترش می دهد. درک سازوکار اساسی همکاری بین Covid-19 و باکتری ها زمینه را برای کشف عوامل جدید درمانی برای جلوگیری از میزان مرگ و میر در بیماران مبتلا به COVID-19 و باکتری ها هموار می کند. در شرایط فعلی ، تجزیه و تحلیل مناسب و سیستماتیک بیماران COVID-19 که با عفونت مشترک باکتریایی تشخیص داده شده اند ، باید برای انتخاب آنتی بیوتیک مناسب برای افزایش بقای بیماران و محدود کردن شیوع باکتری های مقاوم به دارو ، انجام شود. استفاده از ابزارهای تشخیصی سریع و روشهای پیشبرد تجویز آنتی بیوتیکهای موثر با طیف باریک باید مورد توجه قرار گیرد. در این بررسی ، خلاصه ای از اطلاعات موجود در مورد بیماران عفونت باکتریایی در بیماران مبتلا به COVID-19 ارائه می شود.

1.1|Bacterial co-infection with viralrespiratory infections

1.1 | عفونت مشترک باکتریایی با عفونتهای تنفسی ویروسی

 

ذات الریه ویروسی و عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی در بیماران بزرگسال به خوبی مشخص می شوند ، از جمله کسانی که با اشکال شدید عفونت ویروسی تشخیص داده می شوند.به نظر می رسد بیشتر عفونت های دستگاه تنفسی ویروس پایین در جامعه و در نظر گرفته شده از نظر آلودگی عفونی در بیمارانی که تحت تهویه مکانیکی قرار دارند ، به دست می آیند. عفونت با عفونت های ویروسی در مبتلایان به ویروس آنفلوانزا دیده می شود. گزارش مربوط به عفونت باکتریایی که به طور همزمان یا اندکی پس از آنفلوانزا اتفاق افتاده است مربوط به بیماری همه گیر آنفلوانزا در سال 1918 است که در آن بیشتر موارد مرگ و میر ناشی از عفونت مشترک با باکتری-عفونی است. همچنین بیماری همه گیر آنفلوانزا H1N1 در سال 2009 توسط پنومونی باکتریایی در 4 تا 33٪ از بیماران بستری شده است. عفونت مشترک باکتریایی-ویروسی محدود به آنفلوانزا نیست و همچنین توسط ویروس های تنفسی دیگر ایجاد می شود ، مانند ویروس پاراآنفلوانزا ، ویروس انسدادی تنفسی ، آدنو ویروس ، ویروس رینو ، و متاپنومو ویروس انسانی با وجود کشف آنتی بیوتیک ها و واکسن های ویروسی در سال 1958-1918 ، میزان مرگ و میر ناشی از ذات الریه ثانویه باکتریایی همچنان یک مشکل اساسی است. به نظر می رسد میزان مرگ الیته بیشتر به دلیل سرعت درمان پیری در جمعیت انسانی در حال رشد است. گرچه ویروس ها معمولاً مسئول ایجاد عفونت های حاد تنفسی فوقانی و تحتانی هستند ، اما در بیشتر موارد بیماران ممکن است توسط هر دو نوع باکتری و ویروسی آلوده شوند. عوامل بیماری زا با این حال ، شواهد بالینی در مراحل ابتدایی بیماری از نظر بنولوژیک برای پزشکان قابل تشخیص نیست که ویروس را از یک عفونت باکتریایی تشخیص دهند. اخیراً ، گروهی از ویروس های تنفسی در حال ظهور هستند ، مانند ویروس کرونا ویروس انسانی ( HCoV) ، NL63 ، ویروس آنفلوانزا انسانی ، ویروس های آنفلوانزا نوع H1N1 و H5N1 ، SARS ، کرونا ویروس وابسته به سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) و Covid-19. در کودکان ، پاتوژن های باکتریایی غیر معمولی ، از جمله لژیونلا پنوموفیلا ، مایکروسکوپلاسماپنومونیه ، و عواملی که باعث ایجاد فرمهای خفیف ، متوسط ​​یا حتی شدید عفونتهای حاد تنفسی می شوند. عفونتهای مشترک باکتریایی با پاتوژنهای ویروسی تنفسی بسیار شایع هستند ، اغلب از طریق تعامل هم افزایی از جمله ویروسها مانند ویروس آنفلوانزا ، و آنتی ویروسهای باکتریایی و سیستم ایمنی بدن میزبان انسان بودن ؛ با این حال ، فعل و انفعال بین ویروس ها و باکتری های غیرمعمول هنوز کاملاً درک نشده است عفونت ndary عمدتا شامل گروه خاصی از پاتوژن های باکتریایی ، مانند S است. S. aureus,S. pneumoniae,S. pyogenes, andH. influenzae.. لیست کاملی از عفونت های مشترک باکتریایی با عوامل بیماری زای ویروسی در جدول 1 نشان داده شده است.

1.2|Viral predisposition to bacterialco-infection in the respiratory tract

1.2 | استعداد ویروسی برای عفونت باکتریایی در دستگاه تنفسی

معمولاً ، عفونت ویروسی می تواند از نظر بافتی و عملکرد دستگاه تنفسی افراد را پس از انتشار ویروس از بین ببرد. بسته به نوع ویروس ، نتایج هیستوپاتولوژیک می تواند از انواع خفیف تا شدید متفاوت باشد. این تغییرات مخرب شامل تغییر در ترشح مخاط ، مرگ سلولی ، هیپرپلازی ، کاهش ترشحات مخاطی ، کاهش تبادل اکسیژن و اختلال در ترشح سورفاکتانت است. هر یک از این اثرات توسط مکانیسم های مولکولی مختلف ایجاد می شود ، بسته به ویروس ، گونه های باکتریایی و همچنین درجه میزبان واکنش ایمنی به ویروس باکتری. مشخص شده است که عفونت های ویروسی باعث استعمار باکتریایی مجاری تنفسی از طریق مکانیسم های مختلف می شوند. پلتولا و همکارانش دریافتند که ویروس های آنفلوانزا می توانند استعمار حلق و بینی را افزایش دهند. با این حال ، باکتری باکتریوم ، باکتری های خاص مشاهده می شود که می تواند در ایجاد اوتیت میانی باکتری و سینوزیت نقش داشته باشد. این داده ها توضیح می دهد که چرا میزان عفونت باکتریایی در فصول آنفلوآنزا زیاد است. بر روی گیرنده های سلول میزبان ارائه شود ، و آنها به دلیل توانایی سیالیداز که باعث تغییر سلولهای کربو هیدرات در سلولهای اپیتلیال میزبان می شود ، برای چسبندگی باکتری استفاده می شوند. این آنزیم همچنین قادر به افزایش احتمال چسبندگی باکتریایی به سلولهای میزبان است. از طریق تحریک عامل تبدیل کننده بتا (TGF-β) که باعث تنظیم بهتر اینتگرین ها و فیبرونکتین می شود. نشان داده شده است که اینتگرین ها و فیبرونکتین به عنوان گیرنده باکتری ها عمل می کنند. علاوه بر این ، ایجاد اینترفرون (IFNs) توسط ویروس byinfluenza می تواند باعث کاهش بیان C-C Motif ChemokineLigand 2 (CCL2) شود که منجر به شکست در جذب فاژهای ماکرو می شود که برای پاکسازی سلول های پنوموکوکی ضروری است و در نتیجه استعمار S را افزایش می دهد. پنومونئینئین داخل بدن. همچنین ، مشخص شده است که ویروس آنفلوانزا میزبان را مستعد ابتلا به ذات الریه ناشی از S. aureus می کند که در آن بارهای ویروسی و باکتریایی در طی عفونت همزمان افزایش می یابد. اندازه فرض شده است که به دنبال افزایش عفونت ویروس از سلولهای میزبان آلوده ، بار ویروسی به دنبال عفونت مشترک باکتریایی افزایش می یابد. با این حال ، بارهای باکتریایی در نتیجه اختلال در عملکرد آلوئولارماکروفاژها افزایش می یابد. علاوه بر این ، سایر ویروس های دستگاه تنفسی فوقانی توانایی پیوستگی عوامل بیماری زای باکتریایی را به سلولهای اپیتلیال اولیه و جاودانه با تفاوتهای خاص افزایش می دهند. این اختلافات با توجه به انواع سلولهای اپیتلیال و پاسخ آنها به ویروس پاراآنفلوانزا -3 ، ویروس انسدادی تنفسی و / یا ویروس آنفلوانزا تعیین می شود.

جدول شماره 1عفونت های مشترک ویروسی-باکتریایی تنفسی و عفونت های بالینی مرتبط با آن در انسانا

ختصارات: MERS ، سندرم تنفسی خاورمیانه ؛ MRSA ، استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین ؛ SARS ، سندرم تنفسی حاد شدید. Abbreviations: MERS, Middle East respiratory syndrome; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; SARS, severe acute respiratory syndrome.

 

نووتنی و همکاران نشان دادند که آدنو ویروس و ویروس سنسیالیال تنفسی باعث تحریک بیان مولکول بین سلولارادارزیشن 1 (ICAM-1) توسط سلولهای تراکتپیتلیالی تنفسی اولیه می شود. ICAM1 به عنوان یک گیرنده برای نوع 4 خلبان (T4P) غیر قابل تایپ کردن H عمل می کند. آنفلوانزا (NTHI) ، بنابراین باعث تقویت اتصال این پاتوژن به سلولهای بیان کننده این مولکول می شود. همچنین ، عفونت ویروس همسایگان تنفسی توانایی اتصال P را افزایش می دهد. سلولهای آیروژینساتو نرمالپیتلیال ، و همچنین سلولهای تحت تأثیر فیبروز کیستیک. چنین پدیده هایی توسط سایر باکتریها بطور مکرر مورد استفاده قرار می گیرد تا حدت آنها برای آلوده شدن سلولها افزایش یابد.

مطالعات نشان داده است که ، به دنبال عفونت با ویروس متناوب تنفسی ، میزان اتصال S. سلولهای اپیتلیال pneumoniaeserotypes با 2 تا 10 برابر افزایش می یابد . به طور مشابه ، تیتر آنتی بادی علیه S است. هنگامی که سلولها به ویروس انسدادی تنفسی ، ویروس کرگدن و ذات الریه ناشی از جامعه آلوده می شوند ، در نازوفارنکس افزایش می یابد. درجه بالاتری از استعمار نازوفارنکس با S. pneumoniae نیز زمانی یافت می شود که افراد با عفونت مجاری تنفسی فوقانی ویروسی یا عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی همراه باشند.

عفونت مشترک باکتریایی و ویروسی می تواند برخی از روابط مناسب ایمنی مخاط میزبان را تغییر داده و منجر به عدم کنترل تکثیر باکتری ها در این سایت شود. برخی از یافته های اصلی در اینجا بحث شده است ، از جمله تأثیر عفونت ویروسی بر روی فاگوسیتک فعالیت. کاهش ماکروفاژهای آلوئولار توسط ویروس آنفلوانزا ، عفونت مشترک باکتریایی را تسهیل می کند. چندین شواهد نشان می دهد که 90٪ از ماکروفاژهای آلوئولی ساکن در هفته های اولیه پس از عفونت آنفلوانزا از طریق ردیابی ماکروفاژهای آلوئولار با مارک رنگی از بین رفته اند ، 42 در حالی که 95٪ تلقیح اولیه باکتری در طی 3 ماکروفاژ آلوئولار در بدن در میزبان های غیر آنفلوانزا تلقیح شد. مشخصاً ، در آن سلول های آلوده به ویروس آنفلوانزا ، حدود 50٪ از تلقیح باکتریایی قابل بهبود بود. همچنین ، فعالیت فاگوسیت پیشنهاد شده است ، همراه با تکثیر سلولی می تواند تحت تأثیر عفونت ویروسی قرار گیرد. عفونت ماکروفاژهای آلوئولار با آنفلوانزا باعث کاهش قابل توجهی در سطح سیتوکین ها و کموکین ها می شود ، که منجر به کاهش میزان جذب مجدد و تحریک نوتروفیل ها می شود. همانطور که قبلا ذکر شد ، عدم تنظیم تنظیم التهاب سیتوکین ناشی از عفونت ویروسی نشان داده شده است که نقشی اساسی در حساسیت سلولها به عفونت باکتریایی ثانویه ایفا می کند. اکنون شناخته شده است که IFN های نوع 1 دارای خاصیت ضد ویروسی و تحریک کننده سیستم ایمنی هستند و در صورت نامناسب و بیش از حد بودن ممکن است اثرات مخربی بر سلولهای انسانی داشته باشد. گزارش شده است که IFN ها نقش اساسی در تولید سیتوکین های ضد التهابی مانند اینترینلوکین دارند ) -10 و IL-6 ، و همچنین مهار سیتوکین های پیش التهابی ، پیوند دهنده ایمنی ذاتی پاسخ های ایمنی تطبیقی ​​، مانند IL-17 و IL-23. آنها همچنین باعث کاهش فعالیت ماکروفاژها ، سلولهای دندریتیک ، سلولهای کشنده طبیعی ، همراه با تعداد سلولهای T CD4 و CD8 مثبت می شوند ، که منجر به اختلال در ریشه کنی عفونت مشترک باکتریایی می شود. همچنین ، تعدادی از مکانیسم ها مستقل از روند فاگوسیتوز وجود دارد که به وسیله آن عفونت ویروسی می تواند بدن انسان را به عفونت مشترک باکتریایی ثانویه مستعد کند. تولید پپتیدهای ضد میکروبی (AMPs) ، مانند لیپوکالین -2 ، کاتلیسیدین ، پروتئین 3 بتا (REG3B) بازسازنده جزیره ، کالپروتکتین ، ممکن است توسط ویروس های دستگاه تنفسی فوقانی تنظیم نشود. عفونت ویروس همسایگان تنفسی قادر است از بیان ارتولوگ β-دفنسین -3 انسانی به نام chinchilla beta-defensin 1 در صورت استفاده در داخل بدن کاسته شود. نکته قابل توجه ، عفونت همزمان با ویروس سنسیسیال تنفسی قادر به تحریک بار ویروسی بیماری غیر قابل تجویز Haemophilus influenzae (NTHi) در حلق بینی با 10 تا 100 برابر است. تحویل داخل بینی anti-chinchilla beta-defensin 1, humanβ-defensin 3، یا شکل ترکیبی از چینچیلا بتا-دفنسین 1 نشان می دهد که اختلال در دسترسی حتی یک اثر ایمنی تک ریزه می تواند تأثیر زیادی بر بار باکتریایی داشته باشد از آنجا که عفونت ویروسی وجود دارد یک بارگیری مهم در H. آنفلوانزا در داخل راه هوایی میزبان.

برخی از مکانیسم هایی که از طریق آنها عفونت های تنفسی ویروسی ممکن است بیماران را مستعد ابتلا به عفونت های باکتریایی کند شامل پاسخ ایمنی ، تغییرات ناشی از ویروس در سلول های اپیت لیال و افزایش استعمار باکتریایی 34 و خلاصه سازوکارهای بالقوه مسئول عفونت منع رباعی با عفونت های تنفسی ویروسی در جدول 2 نشان داده شده است.

1.3|Coronaviruses influence on hostimmune system

1.3 | ویروس های کرونا بر سیستم ایمنی بدن میزبان تأثیر می گذارند

واکنش ایمنی انسان در برابر عفونت SARS-CoV-2 یک واکنش دو مرحله ای است که در طی فاز عفونت غیر شدید ، یک واکنش ایمنی تطبیقی خاص نیاز به ریشه کنی ویروسی دارد و از پیشرفت بیماری به یک مرحله شدید جلوگیری می کند. از این رو ، رویکردهایی برای افزایش واکنشهای ایمنی مانند استفاده از آنتی سرم و IFNα پگیله در این مرحله بسیار مهم است. برای ارائه یک واکنش ایمنی محافظتی در مرحله اولیه ، میزبان باید از نظر سلامت عمومی خوب باشد و زمینه ژنتیکی داشته باشد تا بتواند یک واکنش ضد ویروسی قابل قبول از خود نشان دهد. تنوع ژنتیکی به خوبی شناخته شده است که شامل تغییرات خاصی در پاسخ ایمنی میزبان به عوامل مختلف بیماریزایی میکروبی است. اطلاعات کمی در مورد وقایع اولیه در روند از بین بردن ویروس و واکنش های التهابی در طی عفونت SARS-CoV وجود دارد. با این حال ، واکنشهای ذاتی ایمنی با توسعه ایمنی تطبیقی و شدت بیماری در SARS-CoV رخ می دهد. علاوه بر این ، واکنش های التهابی توسط سیتوکین های التهابی و کموکین های نظیر IL-6 ، پروتئین -10-اینترفرون-γ-القایی (IP-10) ، پروتئین شیمیایی تراکتور -1 مونوسیت (MCP-1) و همچنین نفوذ سلول های التهابی نظیر ماکروفاژها به بافت میزبان آلوده تبدیل می شوند. سرکوب اینترفرون های نوع 1 ضد ویروسی یکی از ویژگی های بارز عفونت SARS-CoV و همچنین ویروس های کرونا ویروس گروه II دیگر از جمله ویروس هپاتیت ماوس است .130 نشان داده شده است که تشکیل نوع Iinterferons در سلول های میزبان آلوده به SARS-CoV مختل شده است ، اما قبل از درمان سلولهای دارای IFN رشد SARS-CoV را سرکوب می کنند. این نشان می دهد که این ویروس ها مکانیزمی برای غلبه بر پاسخ IFN به سلولهای آلوده ایجاد کرده اند. اینترفرون های نوع I به ندرت بیماران SARS غیرفعال یافت می شوند ، و SARS-CoV به IFN-α پگیله حساس است ، همانطور که در مدل های داخل بدن موش نشان داده شده است. مطالعات نشان داد که سرکوب اینترفرون نوع I در میزبانهای آلوده به SARS-CoV با غیرفعال شدن پروتئین IRF-3 (عامل تنظیم کننده اینترفرون 3) ، عامل رونویسی که رونویسی اینترفرون ها را کنترل می کند ، انجام می شود. همچنین ، سایر پروتئین های جانبی SARS-CoV به عنوان آنتاگونیست های قوی اینترفرون از طریق روش های مختلف عمل می کنند . به عنوان مثال ، پروتئین های N بیان اینترفرون ها را مهار می کنند ، در حالی که پروتئین های 3b و 6 با خواندن باز مسیر سیگنالینگ و بیان اینترفرون ها را تحت فشار قرار می دهند. همچنین ، پروتئین های فریم 6 خواندن باز ، انتقال مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی 1 (STAT1) را ایجاد می کنند. قاب 3bprotein با قرائت باز یک پروتئین شاتل است و مانع از تحریک اینترفرون نوع I می شود که توسط ژن 1 (RIG-I) القا شده توسط اسید رتینوئیک و پروتئین سیگنال ضد ویروس میتوکندری (MAVS) ایجاد می شود. علاوه بر این ، پروتئین M با مهار تولید نسل TNF Receptor Associated Factor3 (TRAF3) –TRAF اعضای خانواده وابسته NFKBActivator (TANK) –TANK اتصال کیناز 1 (TBK1) / IκBkinaseε (IKKε) تولید اینترفرون نوع I را سرکوب می کند. علاوه بر این ، پروتئین های SARS-CoV NSP1 قادرند با ارتقا تخریب mRNA میزبان و سرکوب فرآیند ترجمه ، بیان سلولهای میزبان IFN-β را متوقف کنند. Apolyproteincomplex SARS-CoV به نام پروتئاز شبه پاپائین قادر به مهار فسفوریلاسیون و انتقال هسته ای IRF-3 است ، در نتیجه باعث اختلال در فعال سازی پاسخ نوع IIFN از طریق گیرنده های Toll-like 3 (TLR-3) یا RIG-1 / تمایز ملانوم می شود- ژن مرتبط 5 (MDA5).

جدول شماره 2خلاصه مکانیسم های بالقوه مسئول عفونت باکتریایی با عفونت های تنفسی ویروسی

همچنین ، سلولهای آلوده به SARS-CoV می توانند بیان پروتئین کیناز R (PKR) را در شبکه آندوپلاسمی شبکه کیناز شبیه PKR (PERK) تحریک کنند.

1.4|Bacterial co-infectionwith coronaviruses and COVID-19

1.4 | عفونت مشترک باکتریایی با ویروس های کرونا و COVID-19

اگرچه مطالعات متعددی در مورد عفونت های مشترک ویروسی و باکتریایی انجام شده است ، اما اطلاعات کمی در مورد ویروس های هومانکورونا وجود دارد. علاوه بر آنفلوانزای فصلی ، بیماری های تاج زایمان ذات الریه از جمله ویروس 229E ، NL63 ، OC43 ، SARS ، MERS و SARS-CoV-2 گزارش شده است. این ویروس ها می توانند باعث ایجاد عفونت همزمان در ایجاد ذات الریه باکتریایی حاصل از جامعه شوند. ویروس کرونا ویروس انسانی NL63 (HCoV-NL63) اخیراً به عنوان یک پاتوژن تنفسی انسانی با شیوع بالایی در سراسر جهان کشف شده است. مسلماً ، HCoV-NL63 یکی از مهمترین ویروسهای انسانی است و با عفونتهای دستگاه تنفسی فوقانی و پایین همراه است ، که اغلب در زمستان رخ می دهد و بیشتر نشان می دهد علائم شدید در کودکان ، افراد مسن و بیماران مبتلا به نقص ایمنی. در مطالعه ای که توسط Golda و همکاران انجام شد ،آنها تأثیر HCoV-NL63 را بر چسبندگی باکتریایی باعث بیماریهای دستگاه تنفسی ارزیابی می کنند. نشان داده شده است که عفونت HCoV-NL63 پیوستگی را افزایش می دهد. ذات الریه به سلولهای آلوده به ویروس. در بررسی ، Zahariadis و همکاران . عفونت همزمان بیماران SARS با سایر عوامل بیماریزای ریوی را نشان دادند. آنها دریافتند که 30 و 9٪ از موارد مبتلا به SARS با C مشترک بوده اند. ذات الریه به ترتیب ذات الریه علاوه بر این ، Alfaraj و همکاران گزارش عفونت همزمان MERS-CoV با سل (TB) در دو مورد. در تحقیقی که توسط وانگ و همکاران انجام شد ، 145 آنها هفت مورد مرگ مرتبط با SARS را گزارش کردند که به یک عفونت باکتریایی ثانویه مبتلا شدند. بیماری همه گیر COVID-19 باعث شد تعداد زیادی از افراد مبتلا به نقص ایمنی در بیمارستان بستری شوند و برخی گزارش ها نشان می دهد که برخی از بیماران COVID-19 با عفونت های ثانویه تشخیص داده شده اند. با این حال ، شواهدی وجود دارد که نشان می دهد باکتری های مقاوم به چند دارو در میان میکروب های مسئول توسعه این عفونت های ثانویه هستند.

در یک مطالعه ، پنج مورد (5.1)) با عفونت های مشترک باکتریایی از جمله Acinetobacter baumanniiandKlebsiellapneumoniae در میان 99 بیمار مشاهده شد ، در حالی که مطالعه دیگر ، چهار مورد (9.8)) با عفونت های باکتریایی ثانویه در بین 41 بیمار گزارش شده است. 148221 بیمار مبتلا به ذات الریه SARS-CoV-2 در بیمارستان Zhongnan ، ووهان ، چین بستری شدند.

در این میان ، 8/25 درصد بیماران (221/57) مبتلایان به عفونتهای مشترک بودند ، و در میان این بیماران مبتلا به عفونتهای مشترک ، 8/29 درصد (57/17 درصد) با باکتری آلوده بودند. InastudyconductedbyBlascoetal. ، آنها یک بیمار را که مثبت بود ، شناسایی کردند. pneumoniaecoinfecionion در میان بیماران مبتلا به ذات الریه COVID-19. همچنین ، کلر و همکاران . یک مورد کشنده پنومو-نیای نکروزان ناشی از لکوسیدین-ترشح کننده های Panton-Valentine گزارش کردند. اورئوسین یک بیمار مبتلا به COVID-19 است.

برخی از بیماران آلوده به SARS-CoV-2 افزایش سطح نشانگرهای زیستی و سیتوکین های التهابی مربوط به عفونت مشترک توسط باکتری ها را ایجاد می کنند که ناشی از بی نظمی در سیستم ایمنی بدن است. مدیریت شکل شدید SARS-CoV-2 شبیه بیشتر نارسایی های تنفسی ناشی از پنومونی ویروسی است. در یک مطالعه انجام شده توسط بوردی و همکاران ،  آنها تشخیص دادند. پنج بیمار مبتلا به پنومونئین (4.0٪) ، در حالی که فقط یک بیمار به L آلوده بود. پنوموفیلان پنومونیه (0.8)) ، و عفونت های مختلط نیز در تعداد کمی از موارد مشاهده شد. آنها دریافتند که اهمیت استفاده از یک پانل تشخیصی مولکولی طیف گسترده ای برای تشخیص سریع پاتوژن های شایع تنفسی برای بهبود ارزیابی و مدیریت بالینی بیماران مبتلا به syn-drome تنفسی مطابق با لیست COVID-19.151A از عفونت مشترک باکتریایی با COVID-19 است در جدول 3 نشان داده شده است. یکی از دلایل این عفونت مشترک باکتریایی به دلیل انطباق بسیاری از باکتریهای مرتبط با بیمارستان برای ایجاد عفونت در افراد دارای سیستم ایمنی ضعیف است. ذکر شده است که عفونت SARS-CoV-2 سلول ها و زیرساخت های ریه را متبلور می کند. متعاقباً ، شرایط تغییر یافته باکتریها را قادر می سازد میزان چسبندگی و حمله را افزایش دهند (شکل 1).

مشخص شده است که میزان مرگ و میر بیماری های همه گیر ویروسی به شدت تحت تأثیر عفونت های باکتریایی ثانویه با تعداد بی شماری از افراد در بیماری همه گیر آنفلوانزا در سال 1918 و همچنین بیماری همه گیر سال 2009 است که به دلیل عفونت های باکتریایی ثانویه فقط از طریق ویروس درگذشت. علیرغم اهمیت اثبات شده عفونت های مشترک در شدت بیماری های تنفسی ، این نوع عفونت ها در هنگام شیوع عفونت های تنفسی بسیار کم تعیین می شوند . برای تشخیص دقیق و ارزیابی عفونت های داخلی در طی همه گیر COVID-19 ، نمونه ها باید به صورت طولی در کل تکنیک های دوره بیماری ، مستقل از فرهنگ برای شناسایی عفونت های مخلوط مانند متاژنومیک کل ژنوم (WGMs) . چنین کارهایی یافته های نظارتی ارزشمندی را در مورد عوامل بیماری زای عفونت همزمان و عفونت های مقاومت دارویی ارائه می دهند که منجر به بهبود گزینه های تجویز آنتی بیوتیک می شود.

ژو و دیگران  دریافتند که در CO-CO-19 pan-demic فعلی ، 50٪ از بیمارانی که از Covid-19 مردند ، دارای عفونت های مشترک باکتال-ریال بودند. به همین ترتیب ، Chen و همکاران  عفونت های قارچی و باکتریایی را در بیماران مبتلا به COVID-19 گزارش کرده اند. بیماران COVID-19 برای مدت طولانی تحت تهویه مکانیکی در بیمارستان بستری می شوند ، که منجر به افزایش احتمال استفاده از دستگاه تنفس و عفونت های حاصله در بیمارستان می شود. بنابراین ، تشخیص سریع طیف وسیعی از پاتوژن های بالقوه و مقاومت های ضد میکروبی برای نظارت بعدی بر عفونت حیاتی بسیار مهم خواهد بود. متاژنوم بیماران COVID-19 نشان داده است که Prevotella یک بازیگر اصلی در پاسخ به ایمنی در یک مطالعه چینی است ، در حالی که 156 دیگر پاتوژن های فرصت طلب دیگر یافت شده است. در یک مطالعه انجام شده در ایالات متحده آمریکا. طیف گسترده ای از عوامل بیماری زای باکتریایی از جمله Haemophilus ، Lautropia ، Prevotella به عنوان عفونت مشترک در برزیل ، چین و ایالات متحده شناسایی شده است. با این حال ، نگرانی بیشتر در مورد گسترش سریع ظرفیت مراقبت های ویژه برای مدیریت SARS-CoV-2 می تواند به طور قابل توجهی میزان عفونت بیمارستانی را در محیط بیمارستان افزایش دهد . تا به امروز ، اگر چه نقش عفونت مشترک باکتریایی ویروسی در SARS-CoV- 2 مورد گریزان است ، فقط تعداد کمی از بیماران SARS-CoV-2 در سراسر جهان شواهد مستند به عفونت مشترک را داشته اند. با این حال ، نگرانی سبک در مورد این مسئله وجود دارد زیرا بسیاری از گزارش ها ادعا می کنند که تعداد قابل توجهی از بیماران COVID-19 به عفونت های باکتریایی مبتلا می شوند.

 

جدول شماره 3 لیست عفونت همزمان باکتریایی با COVID-19

1.5|The era of post-COVID-19 and antimicrobial resistance bacteria

1.5 | عصر باکتری های پس از COVID-19 و مقاومت ضد میکروبی

در طی همه گیری کنونی ذکر شده است ، از تجویز آنتی بیوتیک مکرر برای بیماران COVID-19 که در بخش مراقبت های ویژه بستری شده اند استفاده می شود . در حالی که دانشمندان سعی در درک و کنترل همه گیری COVID-19 دارند ، همچنین آماده سازی مهم برای تأثیر داروهای ضد ویروسی ویروسی فعلی و آینده بر عفونت های باکتریایی ثانویه ، و در نتیجه مقاومت ضد میکروبی در آینده نزدیک. در ترکیب با استفاده از داروی ضد مالاریا ، هیدروکسیل کلروکین ، آزیترومایسین به یک گزینه درمانی محبوب برای بیماران COVID-19 تبدیل شده است. گزارش ها نشان داد که ترکیبی از هیدروکسیل کلروکین و آزیترومایسین برای بخش بزرگی از بیماران Covid-19 بی اثر است. تخمین اینکه این ترکیب چند بار تجویز می شود دشوار است ، اما چنین سرعتی می تواند به اندازه کافی زیاد باشد که باعث کمبود آزیترومایسین شود. با این حال ، 30-40٪ انواع متداول عوامل باکتریایی در حال حاضر به توازیترومایسین مقاوم هستند ، و استفاده بیش از حد از آن می تواند این یا سایر داروهای ضد بیوتیک را حتی کمتر موثر کند. این یافته ها می تواند به مشاوره متخصصان در مورد استفاده از آنتی بیوتیک در بیماران COVID-19 کمک کند و به آنها کمک کند تا درک بهتری از گسترش عفونت های مشترک در بیمارستان ها و مکانیسم عفونت باکتریایی-ویروسی داشته باشند. یکی از عواملی که در مقاومت آنتی بیوتیکی در عفونت مشترک باکتریایی نقش دارد ، استفاده گسترده از آنتی بیوتیک ها در بیماران COVID-19 است. داده های جدید نشان می دهد که بیش از 90٪ بیماران COVID-19 داروهای ضد باکتری دریافت می کنند. این افزایش سریع در مدیریت آنتی بیوتیکی می تواند باعث ایجاد فشار انتخابی قوی بر عوامل بیماری زا باکتریایی شود تا مقاومت ایجاد کرده و منجر به افزایش میزان عفونت های باکتریایی مقاوم به دارو در سالهای بعد از COVID-19 شود. پاندمی. تخمین زده شد که 10 میلیون نفر می توانند در اثر عفونت باکتریایی مقاوم در برابر آنتی بیوتیک در سال 2050، بمیرند اما چنین پیش بینی ممکن است تغییر کند و کوتاه شود به دلیل تأثیر مخرب بیماری COVID-19 در استفاده از آنتی بیوتیک ها ، بنابراین این جدول زمانی تقریباً لازم است اصلاح شده.

با این وجود ، برای درک بهتر تجویز آنتی بیوتیک در بیماران COVID-19 باید تلاش های همگانی انجام شود. آنتی بیوتیک ها به طور مستقیم بر روی عفونت های ویروسی عمل نمی کنند ، اما عفونت های تنفسی ویروسی اغلب منجر به عفونت های مشترک باکتریایی می شوند. بیماری همه گیر کنونی ضرورت درک رابطه پیچیده بین عفونت های ویروسی و باکتریایی را برجسته می کند. قابل توجه است ، در بیمارانی که با آنتی بیوتیک با دوز بالا درمان شده اند ممکن است عفونت مشترک بیشتری با باکتری های مقاوم به دارو داشته باشند.

 

شکل شماره 1شماتیک فرضیه عفونت همزمان باکتریایی با عفونت SARS-CoV-2.زمانی که سلولهای آلوده به SARS-CoV-2 می توانند به سلولها و زیرساخت های ریه آسیب برسانند ، پیشنهاد شده است. 160 این وضعیت نوتروفیل ها و ماکروفاژها را به سمت محل عفونت و محرک التهاب جذب می کند. 160 در آخر ، تغییر وضعیت و آسیب به اپیتلیال می تواند باعث چسبیدن باکتریها شود.و حمله به سلولها و گسترش سلاح های هسته ای.MQ ، ماکروفاژSARS-CoV-2 ، سندرم شدید تنفسی حاد کرونا ویروس 2

علاوه بر این ، یک آزمایش بالینی اخیر که توسط هاگانت انجام شد ، نشان داد که استفاده از مواد ضد بیوتیکی با طیف گسترده (که منجر به تخریب میکروبیوتهای روده شد) کاهش یافته و توانایی سیستم ایمنی بدن را برای تولید آنتی بادی ها مختل می کند. همچنین ، مطالعه حاضر نشان می دهد که استفاده از آنتی بیوتیک ها متابولیسم اسید صفراوی را آشفته و پاسخ های التهابی ناشی از آن را ایجاد می کند. از این رو ، درمان های عملکردی بهبود یافته ، از جمله آنتی بیوتیک ها و درمان های جایگزین و همچنین پیش بینی عفونت های تنفسی باکتریایی واکسن ، باید به عنوان روش های درمانی بالقوه در نظر گرفته شوند. علاوه بر این ، دستورالعمل های استاندارد نیز باید برای تجویز آنتی بیوتیک ها تعیین شود. علاوه بر تأثیر مستقیم بر باکتریهای مقاوم در برابر دارو به عنوان نتیجه افزایش تجویز آنتی بیوتیک ، انتقال باکتریهای مقاوم به دارو از طریق سیستم پزشکی باید در نظر گرفته شود. همه گیرهای COVID-19 اهمیت واکسیناسیون ، نیاز به داروهای ضد میکروبی و همچنین ضرورت حمایت از تحقیقات در زمینه درک و کنترل عفونت های داخلی را برجسته می کند. توصیف سریع عفونت همزمان در درمان بیشتر بیماران COVID-19 ضروری است و می تواند به نجات جان افراد کمک کند و مهار ضد میکروبیال را در طی همه گیری بهبود می بخشد. علاوه بر این ، عفونت های ویروسی باکتریایی و مخلوط می توانند منجر به درمان بیماری آنتی بیوتیکی شوند. این مشاهدات نشان می دهد که درک بهتر مکانیسم های اساسی محققان را قادر می سازد تا گزینه های موثر پیشگیری و درمانی را طراحی کنند. چندین پیشنهاد عملکردی برای مدیریت و کنترل عفونت مشترک باکتریایی با COVID-19 در جدول 4 ارائه شده است.

 

جدول شماره 4چندین پیشنهاد کاربردی برای مدیریت و کنترل عفونت مشترک باکتریایی با COVID-19

2|CONCLUSION

2 | نتیجه گیری

ويروس هاي تنفسي مانند SARS-CoV-2 به خصوص در افرادي كه بيماري هاي جدي پزشكي دارند و جمعيت سالخورده به خوبي مشخص مي شوند و باعث اختلالات شديد و ذات الریه مي شوند. علاوه بر این ، عفونت ویروس تنفسی معمولاً می تواند منجر به افزایش حساسیت به عفونت های باکتریایی ثانویه شود. با این حال ، مکانیسم های سازگار با عفونت مشترک باکتریایی SARS-CoV-2 نیاز به مطالعه بیشتر دارند. ذکر شده است که واکنش ایمنی تطبیقی ​​کم مصرف نسبت به عفونت ویروسی واکنش ایمنی ذاتی میزبان را در برابر عفونت باکتریایی ناکام می گذارد. این وضعیت می تواند توضیح دهد که چرا با شروع ریشه کن شدن ویروس از ریه های بیماران مبتلا به COVID-19 ، عفونت های باکتریایی رخ می دهد. این امر با تغییر در فعالیت فاگوسیتیک سلولهای ریوی همراه است که سطح پایه محافظت ذاتی را از طریق فاگوسیتوز و تشکیل سیتوکینهای پیش التهابی به سلولهای بهتر ارائه آنتی ژن و تحریک واکنشهای ایمنی سازگار کاهش می دهد. بعلاوه ، اخیراً تنوع میکروبیوم در سیستم ایمنی بدن ما شکل گرفته است. در راستای این امر ، کاهش میکروبیوم روده مانع از توانایی سیستم ایمنی بدن در ایجاد واکنش هومورال در برابر ویروس هایی مانند ویروس آنفولانزا می شود. با این حال ، الگوی این رمان در نهایت امکان ایجاد رویکردهای مداخله جدید را برای پیشگیری و مدیریت عفونت های مشترک ویروسی-باکتریایی در بیماران COVID-19 فراهم می کند. بیماری همه گیر COVID-19 اهمیت اقدامات پیشگیرانه مانند واکسیناسیون و درمان های ضد میکروبی را در حفظ سلامت انسان تقویت می کند.